Bewertung von erhöhten Lindan-Konzentrationen in der Raumluft

Bei Lindan handelt es sich um eine insektizid wirkende Substanz, die früher häufig auch gemeinsam mit Pentachlorphenol oder DDT (Dichlordiphenyltrichlorethan) in Holzschutzmitteln eingesetzt wurde. In Gebäuden mit entsprechend behandelten Materialien kann es daher zu einer Belastung der Raumluft kommen. Um hier eine sinnvolle Bewertung zu ermöglichen, werden im Folgenden Überlegungen zu einem Raumluftrichtwert angestellt. Nach EU-Verordnung 850/2004 ist die Verwendung von Lindan in Europa seit Anfang 2008 verboten.

Isomere

Lindan ist das gamma-Isomer des Hexachlorcyclohexans (HCH). Bei der Herstellung des technischen HCH entsteht ein Gemisch aus hauptsachlich fünf Stereoisomeren, die bis auf Lindan aber keine biozide Wirkung aufweisen. Daher wurde vorwiegend gereinigtes Lindan als Wirkstoff eingesetzt. Unter Umständen kann es zur Umwandlung in die toxischeren Isomere alpha- und beta-HCH kommen (Hassauer und Kalberlah 1999).

Toxizität

Lindan wirkt vor allem schädigend auf Nerven und Leber. Bei Personen, die in der Produktion oder Anwendung tätig waren, traten unter anderem Missempfindungen an der Haut, Kopfschmerzen und Schwindel auf, zum Teil wurden Änderungen von Blutbild und Leberfunktionsparametern sowie Hinweise auf veränderte Aktivitäten fremdstoffmetabolisierender Leberenzyme festgestellt (ATSDR 2005; DFG 1998; Hassauer und Kalberlah 1999). Untersuchungen an Tieren zeigten besonders Veränderungen der Leber und Induktion von Leberenzymen, außerdem ergaben sich Hinweise, dass Lindan auf Fortpflanzung, Entwicklung und das Immunsystem wirkt (ATSDR 2005; DFG 1998; Hassauer und Kalberlah 1999; JMPR 2002). Nephrotoxische Effekte, die bei männlichen Ratten beobachtet wurden, gelten als tierstammspezifisch und werden daher im Allgemeinen nicht berücksichtigt (Hassauer und Kalberlah 1999). Aufgrund von Tierstudien besteht auch ein Verdacht auf krebserzeugende Wirkung (ATSDR 2005; DFG 1998; IARC 1987: Gruppe 2B, möglicherweise kanzerogen für den Menschen). Da Lindan allenfalls eine schwache Gentoxizität aufweist (Tests auf Genmutationen negativ, auf DNA-Stabilität und Chromosomenveränderungen teilweise positiv), hat die MAK-Kommission die Substanz in Kanzerogenitätsgruppe 4 eingestuft (DFG 1998; Stoffe, bei denen ein nicht-gentoxischer Wirkungsmechanismus im Vordergrund steht und genotoxische Effekte bei Einhaltung des MAK- und BAT-Wertes keine oder nur eine untergeordnete Rolle spielen, weshalb unter diesen Bedingungen kein nennenswerter Beitrag zum Krebsrisiko für den Menschen zu erwarten ist). Risikogruppen, die auf die toxischen Wirkungen von Lindan besonders empfindlich reagieren, könnten Kinder, Schwangere und Personen mit Nerven-, Leber- oder Nierenschädigungen sein (ATSDR 2005; Hassauer und Kalberlah 1999).

Richtwertableitungen

Basis Inhalation

Die Datenbasis für diesen Pfad ist schlecht, da nur wenige Inhalationssttudien vorliegen. Die beiden wesentlichen Untersuchungen an Tieren erfolgten mit Aerosolen und Ganzkörperexposition, so dass davon auszugehen ist, dass die beobachteten Wirkungen zu nicht näher quantifizierbaren Anteilen auch auf oraler Aufnahme durch die Fellpflege und auf dermalem Kontakt beruhen. Die resultierenden NOAEL- und LOAEL-Werte sind somit eher als konservativ anzusehen (NOAEL: no observed adverse effect level - höchste Dosis, bei der keine schädlichen Wirkungen mehr zu beobachten waren; LOAEL: lowest observed adverse effect level - niedrigste Dosis, bei der noch schädliche Wirkungen zu beobachten waren).

Hassauer und Kalberlah (1999) legen bei der Ableitung eines Luftrichtwertes für langfristige Exposition einen NOAEL von 0,5-0,6 mg/m3 zugrunde (Wirkungen auf Magen-Darm-Trakt und Leber). Unter Berücksichtigung von Expositionsdauer, Atemvolumen und Körpergewicht ergibt sich daraus eine Dosis von 0,08 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg (KG)/Tag), aus der mit einem Sicherheitsfaktor von 1000 eine tolerable Dosis von 80 Nanogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (ng/kg KG/Tag) resultiert (Faktor 10 für die Verwendung einer längerfristigen Studie, die sich aber nicht über die gesamte Lebenszeit erstreckt hat (subchronisch auf chronisch), Faktor 100 für die Übertragung von Tierdaten auf empfindliche Personen). Für die lebenslange inhalative Aufnahme errechnet sich daraus mit einem Körpergewicht von 70 kg und einem täglichen Atemvolumen von 20 m3 eine Luftkonzentration von ca. 0,3 µg/m3.

Die MAK-Kommission leitete auf der Basis von Erfahrungen aus dem Arbeitsbereich und von Tierversuchen einen Wert von 0,1 mg/m3 als maximale Arbeitsplatzkonzentration ab (DFG 2008). Er soll vor einer Induktion Cytochrom-P450-abhängiger Monooxygenasen schützen, die mit den tumorpromovierenden Effekten des Lindans in Verbindung gebracht werden. Wendet man auf diesen Wert einen Sicherheitsfaktor von 100 an (5 für die Umrechnung von Arbeitszeit auf 24-h-Exposition, 10 für empfindliche Personen und 2 als zusätzlichen Vorsorgefaktor), errechnet sich eine Luftkonzentration von 1 µg/m3.

Basis orale Aufnahme

Nach Hassauer und Kalberlah (1999) liegen für Lindan keine Hinweise auf wesentliche Unterschiede in der Wirkstärke bei Belastung über den inhalativen, oralen oder dermalen Pfad vor, d.h. eine Pfad-zu-Pfad-Übertragung oraler Befunde auf eine inhalative Aufnahme ist grundsätzlich möglich.

Aufgrund der früheren landwirtschaftlichen Anwendung von Lindan wurde zur Bewertung von Lebensmittelrückständen eine größere Zahl an Tierstudien mit oraler Verabreichung durchgeführt. Dennoch gibt es keine einheitliche Linie bei der Ableitung tolerabler Aufnahmemengen, so dass infolge unterschiedlicher Vorgehensweisen erheblich differierende Richtwertniveaus resultieren.

Der höchste Richtwert von 5 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (µg/kg KG/Tag) wurde vom JMPR (2002) und der für die Pflanzenschutzmittelzulassung zuständigen Abteilung der US-amerikanischen Umweltbehörde abgeleitet (USEPA 2002). Beide Stellen stützen sich auf einen Langzeitfütterungsversuch an Ratten, der einen NOAEL von 0,47 mg/kg KG/Tag ergeben hatte (Wirkungen auf Leber und Milz, Todesfälle). Mit einem Sicherheitsfaktor von 100 (siehe oben) resultiert eine Dosis von ca. 5 µg/kg KG/Tag (ADI: acceptable daily intake; cRfD: chronic reference dose). Dieser Wert wurde von der Weltgesundheitsorganisation und einer anderen USEPA-Abteilung verwendet, um Trinkwasserrichtwerte abzuleiten (2 µg/l; WHO 2004; USEPA 2012).

Nach den Vorgaben des Food Quality Protection Acts berücksichtigt die USEPA (2002) bei Lebensmitteln einen zusätzlichen Sicherheitsfaktor für Kinder (3 im Fall von Lindan), woraus eine sogenannte PAD (population adjusted dose) von 1,6 µg/kg KG/Tag resultiert. Wegen des speziellen Bezugs auf Lebensmittel wird diese Dosis hier jedoch nicht weiter berücksichtigt.

Eine niedrigere tolerable Aufnahmedosis resultiert bei den Berechnungen von Hassauer und Kalberlah (1999) sowie USEPA (1988). Beide basieren auf einer subchronischen Studie, die einen NOAEL von 0,3 mg/kg KG/Tag ergeben hatte (Wirkungen auf die Leber). Mit einem Sicherheitsfaktor von 1000 (siehe inhalative Aufnahme) resultiert eine tolerablê Dosis von 0,3 µg/kg KG/Tag.

Die niedrigsten Werte stammen von der Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR 2005) und der kalifornischen Umweltbehörde (CalEPA 1999/2005). Bei den Ableitungen wurde eine subchronische Studie mit einem LOAEL von 0,012 mg/kg KG/Tag zugrunde gelegt (Wirkungen auf das Immunsystem); ein NOAEL konnte nicht angegeben werden, da die beobachteten Wirkungen schon in der niedrigsten Dosisgruppe auftraten. Mit einem Sicherheitsfaktor von 1000 (10 für die Extrapolation von LOAEL auf NOAEL und 100 wie oben) errechnete die ATSDR einen Richtwert von 0,01 µg/kg KG/Tag für eine Belastungsdauer bis zu einem Jahr. Da sich der Trinkwasserrichtwert der CalEPA auf die lebenslange Aufnahme bezieht, hätte theoretisch ein weiterer Sicherheitsfaktor für die Extrapolation von subchronisch auf chronisch verwendet werden müssen, was jedoch nicht geschehen ist; eine Begründung wird nicht gegeben.

Die CalEPA führte weiterhin Berechnungen durch, die sich auf die kanzerogene Wirkung von Lindan stützten (Lebertumoren; CalEPA 1999/2005). Sie resultierten in einem Risikowert von 1,1 pro 1 mg/kg KG/Tag, woraus sich bei dem von der CalEPA zugrunde gelegten tolerablen Risiko 1 x 10-6 (eine zusätzliche Krebserkrankung pro 1 Million lebenslang in dieser Höhe belasteter Personen) eine Dosis von 0,001 µg/kg KG/Tag ergibt. Für das in Deutschland gebräuchliche tolerable Zusatzrisiko von 1 x 10-5 errechnet sich eine Dosis von 0,01 µg/kg KG/Tag, für ein Zusatzrisiko von 5 x 10-5 (BMUNR 1999; LAI 2004), das einen gewissen Gefahrenbezug beinhaltet, ein Wert von 0,05 µg/kg KG/Tag.

Mit den oben genannten Werten für das tägliche Atemvolumen und das Körpergewicht lassen sich auf Basis der verschiedenen tolerablen Dosen folgende Luftkonzentrationen errechnen:

Tabelle1: Luftkonzentrationen auf Basis der verschiedenen tolerablen Dosen
Quelle tolerable Dosis
[µg/kg KG/Tag]
 Luftkonzentration
[µg/m3]
 toxikologischer Bezug
JMPR 2002
USEPA 2002
 5 17,5 Leber, Milz, Todesfälle
Hassauer und Kalberlah 1999
USEPA 1988
 0,3 1,1 Leber
CalEPA 1999/2005
Zusatzrisiko 5 x 10-5
 0,05 0,2 Kanzerogenität
CalEPA 1999/2005
Zusatzrisiko 1 x 10-5
 0,01 0,04 Kanzerogenität
ATSDR 2005
CalEPA 1999/2005
 0,01 0,04 Immuntoxizität
CalEPA 1999/2005
Zusatzrisiko 1 x 10-6
 0,001 0,004 Kanzerogenität

µg/kg KG/Tag: Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag

Unterschiede der Ableitungen

Wegen der erheblichen Unterschiede zwischen den Werten (Faktor 4400 zwischen 17,5 und 0,004 µg/m3) werden die Ableitungen im Folgenden nochmals diskutiert.

Kanzerogene Wirkung

Die Ableitung der CalEPA auf Basis der kanzerogenen Wirkung von Lindan liegt mit den in Deutschland gebräuchlichen Zusatzrisiken zwar zufällig in einer sinnvoll erscheinenden Größenordnung (siehe unten Abschnitt "Empfehlung"), erscheint aber vor dem Hintergrund, dass die kanzerogene Wirkung vermutlich auf promovierenden Eigenschaften beruht und möglicherweise eine Wirkungsschwelle aufweist, als nicht ausreichend belastbar.

Immuntoxische Wirkung

ATSDR und CalEPA haben für ihre Ableitungen eine Studie von Meera et al. (1992) zugrunde gelegt, bei der Mäuse Lindan mit dem Futter erhielten und Änderungen einzelner Komponenten des Immunsystems und bestimmter Immunreaktionen festgestellt wurden. Die Wirkungen traten meist in biphasischer Form auf, d.h. während der ersten vier bis acht, teilweise auch zwölf Wochen erfolgte eine Immunstimulation, die in den folgenden Wochen bis zum Ende der Studie (24 Wochen) in eine Suppression überging. Teilweise traten die Effekte schon in der niedrigsten Dosisgruppe auf (LOAEL 0,012 mg/kg KG/Tag).

Andere Ableitungen zitieren und berücksichtigen diese Studie nicht (JMPR 2002; Hassauer und Kalberlah 1999; USEPA 2002). Das FAO/WHO-Gremium JMPR stuft Lindan 2002 sogar als "nicht immuntoxisch" ein, obwohl auch andere Studien Auswirkungen auf das Immunsystem belegen. Sie traten allerdings, wie das JMPR in der vorausgegangenen Lindan-Bewertung von 1997 ausführt, erst bei wesentlich höheren Dosen als in der Meera-Studie auf (ab 1 mg/kg KG/Tag). In der Bewertung von 1997 weist das JMPR darauf hin, dass die Reinheit des Lindans in der Meera-Studie nicht ausreichend erscheint (97 % statt 99 %) und weitere Studien zur Immuntoxizität notwendig sind. Nach Ansicht der MAK-Kommission ist die Bedeutung der immunmodulierenden Wirkung, wie sie in der Meera-Studie festgestellt wurde, für den Menschen noch nicht ausreichend geklärt, weswegen die Ergebnisse bei dem Festlegen des MAK-Wertes nicht berücksichtigt wurden (DFG 1998); eine weitere Prüfung dieses Aspekts wird ebenfalls für erforderlich gehalten.

Aufgrund der vorausgegangenen Ausführungen erscheinen die Daten der Meera-Studie nicht ausreichend gesichert, um damit eine tolerable Aufnahmemenge abzuleiten.

Nach derzeitiger Kenntnis zieht nur ein niederländisches Gremium die Ergebnisse der Meera-Studie zur Herleitung eines Arbeitsplatzwertes heran (DECOS 2001), woraus ein ungewöhnlich hoher Unterschied zu anderen Arbeitsplatzwerten resultiert (4 µg/m3 - MAK-Wert: 100 µg/m3 - USA und verschiedene europäische Staaten: 500 µg/m3).

Expositionsdauer

Die NOAEL-Werte bei Studien mit subchronischer und chronischer oraler Exposition liegen nahe beieinander (0,47 bzw. 0,3 mg/kg KG/Tag). Deshalb resultiert automatisch ein Unterschied von 10 bei den abgeleiteten tolerablen Aufnahmemengen, wenn ein Zeitfaktor von 10 zur Extrapolation auf eine lebenslange Belastung verwendet wird. Derzeit lässt sich allerdings nicht mit ausreichender Sicherheit abschätzen, ob der Faktor bei Lindan tatsächlich gerechtfertigt ist. Die ähnlichen NOAEL-Werte könnten ein Indiz dafür sein, dass ab einer gewissen Expositionsdauer bei vielen Wirkungen ein Plateau erreicht wird, das in erster Linie von der jeweils vorhandenen Lindan-Konzentration im Körper abhängt, sich aber mit zunehmender Zeit nicht mehr allzu stark verändert. Zumindest deuten verschiedene Studien mit einer expositionsfreien Nachbeobachtungsphase darauf hin, dass sich ein großer Teil der beobachteten Effekte in einem Zeitraum von wenigen Wochen zurückbildet (ATSDR 2005), also wohl auch nicht mit einer "Wirkungsakkumulation" über längere Zeit zu rechnen ist. Im europäischen Chemikalienrecht wird inzwischen für die Extrapolation von subchronischer auf chronische Exposition ein Standardfaktor von 2 verwendet (ECHA 2012).

Inhalation

Wie oben schon ausgeführt, ist bei den Inhalationsstudien davon auszugehen, dass neben der Aufnahme durch Einatmen gleichzeitig von einer Belastung durch Verschlucken und durch Hautkontakt auszugehen ist. Insofern sind die NOAEL- und LOAEL-Werte hinsichtlich des inhalativen Pfades mit einem gewissen Fragezeichen zu versehen. Gleichzeitig liegt aber eine Situation vor, die der realen Exposition des Menschen, der Lindan vor allem oral und bei höheren Luftbelastungen vielleicht auch in relevantem Umfang inhalativ aufnimmt, eher nahe-kommt als etwa eine reine Nasenexposition bei Tieren. Daher erscheint die tolerable Aufnahmemenge, die auf dieser Basis abgeleitet wurde, durchaus als Grundlage für einen Luftrichtwert geeignet, der aufgrund der speziellen Bedingungen gleichzeitig einen Sicherheitsfaktor für andere Aufnahmepfade einschließt, der allerdings nicht näher quantifizierbar ist.

Sonstige Aspekte

Faktoren, die tendenziell für niedrigere Luftrichtwerte sprechen, sind die folgenden:

  • Hintergrundbelastung: Luft und Wasser weisen allgemein nur geringe Belastungen auf, die nicht in relevantem Umfang zur Belastung der Bevölkerung beitragen (Hassauer und Kalberlah 1999). Eine Exposition erfolgt vorwiegend über den Nahrungspfad, wobei Anfang der neunziger Jahre in Bayern eine mittlere Aufnahme von ca. 0,5 µg/Tag abgeschätzt wurde (Wuthe et al. 1997), die heute vermutlich niedriger anzusetzen ist. Für Erwachsene ergibt sich daraus eine Dosis von knapp 0,01 µg/kg KG/Tag, für Kleinkinder bei der Hälfte der Zufuhr und einem Körpergewicht von 10 kg eine Dosis von etwas unter 0,03 µg/kg KG/Tag. Insofern liegt die orale Aufnahme mehr oder minder deutlich unter den meisten der oben genannten Orientierungswerte, so dass sie in Hinsicht auf einen Luftrichtwert zwar meist keine allzu große Rolle spielt, aber auch nicht ganz außer Acht gelassen werden sollte.
  • Höhere Empfindlichkeit von Kindern: Diese scheint bei Lindan gegeben zu sein und wird von der USEPA im Lebensmittelbereich auch mit einem Faktor von 3 berücksichtigt (USEPA 2002). Fraglich ist allerdings, ob solche Zusatzfaktoren nicht eventuell mit den Extrapolationsfaktoren für den Zeitbezug (subchronisch - chronisch, d.h. Kindheit - Lebenszeit) und für Empfindlichkeitsunterschiede in der Bevölkerung (Mensch allgemein - empfindliche Personen) verrechnet werden müssten. Wendet man den Empfindlichkeitsfaktor auf die ersten drei der oben genannten Luftwerte an, resultieren Konzentrationen von ca. 5,8, 0,4 und 0,1 µg/m3.

Empfehlung

Nach den vorhergehenden Ausführungen sind je nach Gewichtung von Studien und Vorsorgeaspekten Lindan-Raumluftwerte zwischen 0,1 und 17,5 µg/m3 denkbar. Bei Zugrunde legen von LOAELs als Ausgangspunkt, wie es bei der Ableitung eines Gefahrenrichtwertes (Richtwert II) durch den Ausschuss für Innenraumrichtwerte (AIR) üblich ist (Ad-hoc-AG 2012), könnten unter Umständen auch noch höhere Konzentrationen resultieren. Verschiedene Aspekte sprechen jedoch für einen Richtwert im Bereich von ca. 0,3-1 µg/m3. Da die Schwellenwerte der PCP-Richtlinie mit 0,1 und 1 µg/m3 in einem ähnlichen Bereich liegen (ARGE-BAU 1996), erscheint es möglich und unter praktischen Gesichtspunkten durchaus sinnvoll, sich bei Innenraumbelastungen mit Lindan an diese Systematik anzulehnen. Danach wäre eine Sanierung angezeigt, wenn im Jahresmittel eine Luftkonzentration von mehr als 1 µg Lindan/m3 zu erwarten ist. Oberhalb von 0,1 µg/m3 sollte ein Humanbiomonitoring (HBM) bei Personen durchgeführt werden, die die Räumlichkeiten länger als 8 h am Tag nutzen. Da derzeit keine toxikologisch begründeten bevölkerungsbezogenen HBM-Werte für die Bewertung der Messergebnisse zur Verfügung stehen, wird empfohlen, vorläufig 0,25 µg/l Serum als Entscheidungshilfe heranzuziehen (1 % des biologischen Arbeitsstoff-Toleranzwertes (BAT-Wert) (DFG 2001)). Die Bevölkerung weist allgemein eine Hintergrundbelastung von weniger als 0,1 µg Lindan/l Blutplasma bzw. Serum auf (Heudorf et al. 2003).

Literatur

Mehr zu diesem Thema

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