Prüfung von Fertigarzneimitteln bzw. Wirkstoffen auf Verunreinigungen durch Schwermetalle bzw. Metallkatalysatorreagenzien – Untersuchungsergebnisse 2013

In den Jahren 2012/13 wurden am LGL im Rahmen einer Schwerpunktuntersuchungen Fertigarzneimittel einschließlich der zur Herstellung eingesetzten Wirkstoffe auf Verunreinigungen durch (Schwer)Metalle geprüft.

Hintergrund

Rückstände von Metallen in Fertigarzneimitteln bzw. Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung können aus unterschiedlichsten Quellen stammen. Vor allem der Einsatz von Metallkatalysatoren oder Metallreagenzien im Rahmen der Synthese kann zu entsprechenden Verunreinigungen führen. Es kommen jedoch auch Quellen aus dem Verarbeitungsprozess an sich in Frage, so z. B. die Verwendung gegebenenfalls ungeeigneter Bulkbehältnisse oder Packmaterialien, kontaminiertes Wasser oder kontaminierte Reinigungs- bzw. Spüllösungen. Darüber hinaus können die eingesetzten Gerätschaften und Rohrleitungen Metalle abgeben. Nicht zuletzt kommt auch die Umwelt als Ursache für entsprechende Verunreinigungen in Frage.

Planung und Durchführung der Untersuchungen

Die EMA (European Medicines Agency)-Leitlinie „Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents“ begrenzt aktuell 14 Elemente auf einen maximalen täglichen Aufnahmewert in Humanarzneimitteln. Diese 14 Elemente werden bezüglich ihres Toxizitätsprofils in drei Klassen eingeteilt:

  • Metalle der Klasse 1:
    Metalle mit erheblichen Sicherheitsbedenken, z. B. mit bekanntem karzinogenem Potenzial. Dazu zählen Platin (Pt), Palladium (Pd), Iridium (Ir), Rhodium (Rh), Ruthenium (Ru), Osmium (Os), Molybdän (Mo), Nickel (Ni), Chrom (Cr) und Vanadium (V).
  • Metalle der Klasse 2:
    Metalle mit geringerem toxischem Potenzial (wie z. B. Spurenelemente). Dazu zählen Kupfer (Cu) und Mangan (Mn).
  • Metalle der Klasse 3:
    Metalle mit sehr niedrigem toxischem Potenzial, bekanntem Sicherheitsprofil und weit verbreitetem Vorkommen in der Natur. Dazu zählen Eisen (Fe) und Zink (Zn).

Zusätzlich zu den 14 aufgeführten Elementen der EMA-Leitlinie wurden noch Cadmium (Cd), Blei (Pb), Arsen (As) und Quecksilber (Hg) in die Untersuchung der Schwerpunktproben am LGL einbezogen. Hintergrund ist die neu erstellte ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities, in ihrer offiziellen ersten Fassung vom 23. Juli 2013. Darüber hinaus wurden noch die Elemente Cobalt (Co), Antimon (Sb) und Zinn (Sn) in das Untersuchungsspektrum einbezogen. Auch diese drei Elemente können in unterschiedlicher Form als Reagenzien in chemischen Synthesen eingesetzt werden. Insgesamt wurden die Proben damit auf 21 metallische Elemente hin untersucht.

Als Proben wurden schließlich Wirkstoffe (einschließlich der jeweiligen Fertigarzneimittel) aus der Gruppe der Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren („ACE-Hemmer“), der Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten („Sartane“) sowie die Wirkstoffe Carbamazepin, Diclofenac, Paracetamol, Tilidin und Naloxon ausgewählt und geprüft. Bei den ausgewählten Wirkstoffen lag die Wahrscheinlichkeit nahe, dass im Herstellungsprozess potenziell Metallreagenzien eingesetzt werden. Die tatsächlichen Synthesewege einschließlich der verwendeten Materialien stehen lediglich der Bundesoberbehörde in Form des Zulassungsdossiers zur Verfügung.

In erster Linie kam ICP-MS (Inductively coupled plasma mass spectrometry) als messtechnische Methode zum Einsatz. Für die Elemente Cu, Fe, Zn und Mn wurde ICP-OES (Inductively coupled plasma optical emission spectrometry) sowie AAS (Atomabsorptionsspektrometrie) für die Elemente Hg, As und Cr angewandt. Der Aufschluss der Proben erfolgte säurekatalysiert mittels Mikrowellentechnologie. Im Zuge der Methodenentwicklung wurden sowohl Wiederfindungsexperimente durchgeführt als auch Bestimmungsgrenzen für die jeweiligen Elemente ermittelt.

Als Beurteilungsgrundlage wurden zum einen die Grenzwerte der EMA Guideline, zum anderen die Grenzwerte für Schwermetalle in der jeweiligen Wirkstoffmonographie des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur.) herangezogen. Lediglich für die Wirkstoffe Naloxon-HCl, Candesartancilexetil und Lisinopril konnten keine Grenzwerte für die Elemente außerhalb der EMA-Leitlinie festgelegt werden. Für Ramipril wurde der monographierte Grenzwert für Palladium (20 ppm) als Beurteilungsgrundlage für die übrigen Elemente außerhalb der EMA Guideline herangezogen.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 113 Einzelproben am LGL untersucht. Keine der untersuchten Proben wurde aufgrund eines überhöhten Gehaltes an Metall- bzw. Schwermetallverunreinigungen beanstandet.

Eine Probe inklusive des chargenspezifischen Wirkstoffs Captopril enthielt Arsen in einer Konzentration von 0,1 ppm. Eine weitere Probe Captopril enthielt 0,3 ppm Arsen. In Bezug auf die nasschemische Grenzprüfung des Ph. Eur. 7.0/2.4.2, Methode A beträgt der Grenzwert für Arsen nicht mehr als 1 ppm. Somit ist der hier gefundene Gehalt nicht zu beanstanden.

Von den Metallen der Klasse 1A (Pd, Pt) konnten für Platin keine signifikant erhöhten Ergebnisse erhalten werden. Palladium wurde signifikant erhöht in vier Proben festgestellt (1,0 ppm bis max. 2,2 ppm), wobei sich die gefundenen Werte etwa um den Faktor 5 bis 10 unterhalb des von der Guideline geforderten PDE-Wertes („permitted daily exposure“) für oral zugeführte Zubereitungen bewegen.

Fazit

In dieser außerordentlichen Untersuchungsserie konnten keine Konzentrationen an Metallen, Schwermetallen bzw. Metallkatalysatorverunreinigungen in Fertigarzneimitteln und ihren chargenspezifischen Wirkstoffen gemessen werden, die oberhalb der Grenzwerte des Europäischen Arzneibuchs bzw. der EMA Leitlinie „Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents“ lagen. Die durchgeführten Untersuchungen innerhalb des begrenzten Probenspektrums – bezogen auf die Gesamtzahl zugelassener und im Verkehr befindlicher Fertigarzneimittel – ergaben hinsichtlich der Qualität keinerlei Grund zur Beanstandung.